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医药信息导报2008-07 |
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〓2008272〓免疫系统精细调控研究获重大进展： 第二军医大学免疫学研究所、医学免疫学国家重点实验室组成的课题组，发现了免疫细胞在病原体刺激和病毒感染情况下，产生干扰素和炎性细胞因子的新型调控机制。巨噬细胞和树突状细胞同属于免疫系“ 哨 兵”——抗原提呈细胞，其作用是能够识别入侵机体的外源性病原体且吞噬消灭，并激活免疫应答以清除病原体。如果这类细胞失控可导致机体组织的损伤，甚至诱发炎症性自身免疫疾病发生。因此，该免疫细胞的应答过程必定受到精细调控。研究中观察到磷酸酶SHP1基因缺陷的小鼠可产生大量的炎症性细胞因子并伴随炎症性自身免疫疾病如关节炎的发生，发现该基因缺陷小鼠在病原体刺激和病毒感染的情况下难以产生干扰素。提示免疫系统存在着分别调控干扰素和炎症性细胞因子产生的途径和机制。他们的研究证明，SHP1分子可通过抑制蛋白激酶和核因子信号转导通路而控制炎症性细胞因子分泌，而且 SHP1分子能抑制IRAK1的活化，使巨噬细胞和树突状细胞在识别病原体后可增加分泌干扰素，从而有利于机体在清除病原体的同时又抑制了炎症性自身免疫疾病的发生。该研究对于机体免疫系统的免疫识别机制及免疫细胞功能调控研究提出了新方向，也为防御病毒感染和治疗自身免疫性疾病如关节炎的新药设计提供了新的靶标和思路。
〓2008273〓核膜蛋白功能研究新进展：中科院动物所的研究组以果蝇为模型，发现一个核膜蛋白Otefin（Ote）在维持果蝇生殖干细胞（GSC）自我更新的过程中起着关键调控作用。该研究证明，核膜蛋白会参与干细胞的命运调控，并可能推广到哺乳动物，为核膜蛋白如何结合到沉默子上从而导致“基因沉默”来调节果蝇生殖干细胞的命运提供了初步的机制性解释；为解析人类核膜蛋白编码基因缺失相关疾病的发病机制提供了新的研究思路。不对称分裂机制 ——干细胞研究的重中之重：成体干细胞是一群尚未完全分化具有高度自我复制、高度增殖的多向分化潜能的细胞群体。干细胞通过不对称分裂会产生具有相反命运的两个子代细胞：一个是通过自我更新，重新产生维持干细胞特性的新干细胞，从而维持自身细胞群的大小；而另一个子细胞则步入分化程序，分化成各种不同的组织细胞，进而构成机体各种复杂的组织器官，或替代生物体中损伤或丢失的组织和器官以维持生命活动的延续。 “干细胞增殖分化的研究在功能基因组研究、发育生物学、新药研发与评价等方面扮演了十分重要的角色，干细胞工程也就具有极其重要的理论意义和巨大的社会需求与应用价值。” “成体组织中，干细胞被发现存在于一个特殊的微环境中，这一微环境被认为是控制干细胞自我更新和分化的关键。其原因在于微环境能够保证细胞间的相互作用和短距离调节因子的产生和传递。因此，干细胞必须在微环境内才能进行自我更新及不对称分裂产生分化子细胞，进而维持衰老或受伤组织的更新和代谢。干细胞的增殖分化受到外源信号与内源信号的双重调节，干细胞微环境中的周围细胞与干细胞本身之间会通过信号分子交流来进行相互作用，周围细胞通过产生信号分子来控制干细胞自身具有的许多调控因子，从而调节干细胞的增殖和分化。”寻找合适的研究模式动物：要回答上述问题，必须进行必要和充分的实验验证。如何进行实验研究就成为摆在课题组面前的第一个难题。干细胞的相关研究主要有两种方法：一是离体系统，利用哺乳动物干细胞离体培养研究；二是活体系统，利用活体通过遗传学方法研究干细胞命运调控机制。“这两种方法各有利弊。”“离体培养的研究方法与临床应用结合较为紧密，但是由于机制不明朗，离体培养得到的研究成果推广到再生医学应用要承担很大的肿瘤发生风险；而活体系统研究可以通过遗传学方法清晰地揭示干细胞增殖分化在体内是如何被调控的。”果蝇生殖干细胞是目前研究干细胞命运调控的理想系统之一。果蝇的优势一是生命周期短（约两周）；二是果蝇全基因组测序在2000年就已基本完成，约一半蛋白与哺乳动物蛋白有序列同源性；三是果蝇具有丰富的遗传学资源。这些特点使得果蝇作为有利的遗传学根据在生命科学研究中发挥重要的作用，并大大地推动生命科学的发展。层层深入的研究路径：由于干细胞的增殖分化受到外源信号与内源信号的双重调节，区别外源信号与内源信号就显得尤为重要。由于果蝇具有良好的标记系统，研究者很容易将干细胞与分化细胞相区别。调节果蝇卵巢生殖干细胞的信号分子很多，各种信号的相关研究开展较早，机理也较为清楚。陈大华课题组的研究也是从对Bam（Bag of marbles)基因这种外源信号的研究展开的。以前的研究表明，当Bam基因被从干细胞中去除时，果蝇卵巢内所有的生殖干细胞都不再进行分化而是不断自身复制和增殖，卵巢内所有的细胞都成为生殖干细胞类似细胞；当Bam基因在干细胞中易位表达时，果蝇卵巢内所有的生殖干细胞都不再进行自我更新而直接产生分化子细胞，使得生殖细胞缺失，最终导致果蝇丧失生殖能力。有趣的是，另一外源信号Dpp（decapentaplegic）基因的作用效果刚好与Bam基因相反。那么Dpp基因产物是否参与了Bam基因表达的调控呢？此前的研究发现，Dpp信号途径下游的转录因子能够与Bam沉默子结合并抑制Bam基因转录表达。这又产生了下一个问题，该信号途径究竟是如何产生的，要具备哪些必要条件呢？为此，课题组进行了遗传筛选工作。结果研究组发现，核膜蛋白Ote在信号途径中起着非常重要的作用。反复的实验证明，Ote蛋白能够通过调控某种信号途径，进而关闭控制干细胞分化的关键Bam基因的转录表达，以实现干细胞的自我更新。通过结构与功能的关系分析，他们发现Ote蛋白作用位点为干细胞的核内膜，证明它是一种内源因子，并由此推测Ote蛋白可能与信号途径的核内组分相互作用完成其功能。通过生物化学方法，他们还发现Ote蛋白能够结合到Bam沉默子上，以调节生殖干细胞的命运。“核膜蛋白在染色质组织、基因调控、信号转导等方面均起着非常重要的作用。然而这类蛋白的生理功能至今仍未阐明。我们的研究工作的意义主要体现在3个方面：一是证明了核膜蛋白参与了干细胞的命运调控，并可能推广到哺乳动物；二是为核膜蛋白如何参与‘基因沉默’来调节果蝇生殖干细胞的命运提供了初步的机制性解释；三是可能为解析人类的核膜蛋白的编码基因缺失相关疾病（如早衰等）的发病机制提供新的研究思路。”
〓2008274〓2型猪链球菌致病分子机理研究再获突破：我国科学家开展的2型猪链球菌致病分子机理系列研究又取得突破。有关专家指出，这标志着我国在该领域的研究又上新台阶。2型猪链球菌病是一种重大人畜共患传染病，主要由2型猪链球菌感染所致。1998年首次在国内江苏暴发流行，2005年又在四川发生第二次暴发流行，并造成数十人突然死亡。由于病程凶险，曾造成很大的社会恐慌和经济损失。南京军区CDC
〓2008275〓解毒法能明显改善系统性红斑狼疮病变进程：天津中医药大学第一附属医院“中西医结合治疗系统性红斑狼疮临床及实验研究”中提出了解毒法的治疗原则，该方法能够改善系统性红斑狼疮病变进程及减少激素的用量，从而减轻了强的松毒副作用;课题组根据系统性红斑狼疮病机及证候特点提出“毒痹论”的观点，提出了解毒法对系统性红斑狼疮各系统损害辨证辨病治疗，分活动期、稳定期观察解毒法联合激素治疗系统性红斑狼疮的临床疗效。结果显示该方法可减少激素用量，从而减轻强的松的毒副作用。课题组还首次对系统性红斑狼疮进行5年的远期疗效观察，研究解毒法对系统性红斑狼疮的远期影响，并通过解毒诸法辨证治疗系统性红斑狼疮所致各系统损害。实验研究证实，解毒法能够使系统性红斑狼疮病人外周血中下降的CD3+、CD4+T细胞上升，使上升的CD3+、CD8+T下降，纠正T细胞亚群的失衡状态；上调IFN-γ水平，下调IL-10水平，改善Th1/Th2的偏移状态；抑制外周血淋巴细胞Fas基因的表达，减少淋巴细胞异常凋亡。化浊解毒法治疗1年后的重复肾活检中，转型率为48．1％，减轻了肾组织的病理损害，取得了优于单纯中、西药治疗的效果。
〓2008276〓益气活血方可提高肿瘤患者对射线耐受性：中国人民解放军第二五一医院主持的“益气活血方防治肿瘤放射损伤的临床应用研究”证明，中药益气活血方对于防治肿瘤放射损伤疗效确切。放射治疗是中晚期恶性肿瘤主要治疗方法，约70%恶性肿瘤在治疗的不同阶段需进行放射治疗，但放射治疗不可避免地造成受照组织及器官的急、慢性放射损伤，导致治疗被迫中断或放射剂量下调，使患者生活质量及治疗效果下降，甚至危及生命。课题组对1400余例肿瘤放疗患者随机分组，对放疗不同时期、不同照射野内组织器官常见的急慢性损伤，应用益气活血中药为主，养阴清热中药为辅防治进行多层次、多角度深入研究，并利用现代医学技术进行部分基础研究，取得了多项实用性成果。研究证实，益气活血中药能使受照正常组织对射线耐受性增强，治疗剂量平均升高约4．0Gy，降低被迫中断治疗、放弃治疗机率，减少肿瘤远处转移及局部复发；提高肿瘤放疗患者的生活质量、卡氏评分、免疫功能、延长中位生存期，结果优于其它疗法及方药；提高骨髓造血功能，骨髓抑制发生率由61．1%下降为36．1%，感染发生率降低；放射性肺损伤发生率下降，分级及炎症程度、肺损伤及纤维化体积明显低于其它疗法，病程缩短；放射性食管炎、胃炎、直肠炎等消化道反应发生率降低，症状持续时间短。项目临床及基础研究证实，益气活血方药可以提高骨髓功能。由于益气活血中药价格低、医疗成本低于其它疗法，疗效肯定,使用方便,简单易学，该疗法已在多省市军内外10余家医院推广应用。
〓2008277〓提高青光眼术后视力研究：湖南中医药大学、国家眼底病中医医疗中心根据中医对青光眼术后患者“气阴两虚、血瘀水停”的认识，提出“益气养阴、活血利水”的治疗方法，并研发出一种可以提高患者视功能的中成药——青光安。青光眼是眼内压异常升高导致视神经损伤，进而引起视力下降、视野缺损甚至失明的一种疾病。其治疗方式主要有药物治疗、手术治疗和激光治疗等。在通常情况下，临床手术后青光眼患者的视力只能恢复到手术前水平。研究人员在对近6000名手术后青光眼患者的视力、视野、眼内压稳定性等方面观察后发现，青光安可以防止术后患者眼压回升，改善术后血液的一些受检指标，进而提高青光眼术后患者的视功能。研究人员用动物模型对该药进行的药理试验表明，该药能恢复或改善急性高眼压后视网膜细胞色素氧化酶活性节细胞；改善视网膜微循环，使视神经轴突肿胀减轻；使细胞内一氧化氮的合成减少，从而减轻一氧化氮作为自由基对邻近细胞的直接毒性作用，保护神经节细胞免受损害；提高视网膜超氧化物歧化酶的活性，降低视网膜中丙二醛的水平，进而减轻脂质过氧化作用对视网膜组织损伤；提高眼压状态后视网膜组织中三磷酸腺苷酶、琥珀酸脱氢酶和谷胱苷肽过氧化物酶的活性，减少视网膜细胞凋亡的产生，并对高眼压状态下的筛板组织有明显保护作用。柴苓汤治肾病有效成分研究：柴苓汤系列治疗实验性肾炎及肝肾纤维化的作用机理研究中日友好医院临床医学研究所主持完成，课题组发现柴苓汤中治疗慢性肾炎与慢性肝脏疾病最有代表性的活性成分是柴胡皂苷-d。中药复方柴苓汤临床上对于治疗慢性肾脏病有一定的疗效，但其作用机理一直不明确。课题组结合著名老中医
〓2008278〓恶性滋养细胞肿瘤治愈率提高：北京协和医院妇产科成功分离了一个与恶性滋养细胞肿瘤耐药性相关的基因，使耐药恶性滋养细胞肿瘤治愈率达70%以上。恶性滋养细胞肿瘤是一种恶性程度非常高的实体肿瘤，能引起包括绒毛膜癌在内的多种癌症，其发生一般与妊娠相关。这种肿瘤细胞易通过血液转移，患者在确诊时大约有60%已发生肺部转移，10%已发生脑转移。每年因葡萄胎恶变导致的恶性滋养细胞肿瘤占妊娠女性总数的2/万左右。尽管大多数恶性滋养细胞肿瘤对化疗药物敏感，但仍有20%的患者由于前期的不规范治疗使肿瘤耐药。过去，耐药滋养细胞肿瘤的治愈率仅为30%～40%。北京协和医院妇产科在卫生部和自然科学基金的资助下研究发现，多药耐药基因MDR1与恶性滋养细胞肿瘤耐药性密切相关。在实验室条件下，通过基因转导的方法抑制该基因的表达后，可将耐药肿瘤细胞逆转为对化疗药物敏感的细胞。在临床研究方面，结合基础研究的成果和近6年来对数百名耐药肿瘤患者的治疗经验，采用介入、化疗、靶向治疗和手术相结合的综合治疗模式，针对患者肿瘤分期、分型的不同，为每位患者设计个体化的治疗方案，取得了很好的疗效。目前，此类耐药肿瘤的治愈率已达到70%以上。